Chez de rares patients immunodéprimés, l’infection par le SRAS-CoV-2 peut entraîner une infection chronique durant plusieurs semaines ou plusieurs mois. Il existe peu de données sur la prise en charge thérapeutique de ces patients qui pourraient bénéficier d’associations médicamenteuses ou de traitements sur une durée plus longue. Il est donc important de savoir s’il s’agit d’une infection persistante ou d’une réinfection.

Des médecins britanniques rapportent, dans un article publié en ligne le 3 novembre 2022 dans la revue Clinical Infectious Diseases, plusieurs cas cliniques qui illustrent l’intérêt que peut représenter le séquençage du génome viral complet chez ces patients. En effet, la présence de certaines mutations ou l’identification de certains variants du SARS-CoV-2 peuvent compliquer les décisions thérapeutiques du fait d’une moindre sensibilité aux traitements prescrits ou programmés.

Dans ce contexte, ces chercheurs soulignent l’intérêt d’utiliser le séquençage du génome entier dans des échantillons biologiques prélevés à des moments différents sur un même patient, pour différencier une infection prolongée d’une nouvelle infection et ainsi orienter le choix d’un traitement adapté.

Luke Blagdon Snell et ses collègues du NHS Foundation Trust aux Guy’s and St Thomas’s Hospitals de Londres rapportent le cas d’un homme de 59 ans qui avait subi une greffe de rein et était sous traitement immunosuppresseur (par des anticorps monoclonaux anti-CD20).

En décembre 2020, ce patient transplanté rénal a été testé positif au SRAS-CoV-2. Le séquençage a ensuite montré qu’il était porteur de la souche virale B.1.1.177.18. En février 2021, il est à nouveau trouvé positif, le séquençage indique qu’il s’agit de la même lignée B.1.1.177.18. Le patient est réexaminé treize mois plus tard, en janvier 2022. Là encore, l’analyse génétique montre qu’il est toujours porteur de la lignée B.1.1.177.18. Le génome ne diffère de la souche initiale, séquencée trois mois plus tôt, qu’en 18 localisations spécifiques. Ce résultat est cohérent avec le taux de mutation du SARS-CoV-2, qui est d’environ une substitution de nucléotide toutes les deux semaines, soit un changement de lettre dans son matériel génétique tous les quinze jours.

Récupération d’une infection qui a duré plus de 400 jours

Parce que ce patient a une infection persistante peu symptomatique, il n’est pas éligible au traitement antiviral destiné aux personnes à haut risque de développer une forme sévère, ni même au traitement réservé aux patients hospitalisés avec une infection aiguë sévère. Ce patient, porteur d’une infection chronique due à une lignée sensible, s’est vu prescrire le cocktail d’anticorps Regeneron (casivirimab/imdevimab). Cela conduit à la disparition de l’infection, qui sera confirmée par des tests PCR sur des prélèvements de gorge. Au total, ce malade du Covid-19 s’est remis d’une infection qui a duré 411 jours.

En avril 2022, cette même équipe de médecins et de chercheurs signalait au Congrès européen de microbiologie et des maladies infectieuses (ECCMID, Lisbonne) la plus longue infection persistante par le SRAS-CoV-2 chez un patient immunodéprimé qui était resté positif pendant 505 jours, jusqu’à ce qu’il il est mort.

Des médecins de Londres décrivent également le cas d’un homme de 44 ans, positif au SRAS-CoV-2, qui présente un déficit immunitaire combiné, un trouble caractérisé par l’absence de fonction de certaines cellules du système immunitaire. Ce patient, qui risquait d’évoluer vers une forme sévère de Covid-19, a été traité en mars 2022 avec l’anticorps monoclonal sotrovimab (Xevudy). Deux mois plus tard, le test PCR montre qu’il est toujours positif au SARS-CoV-2. En juin 2022, cet homme présente à nouveau des symptômes : il a de la fièvre et de la toux. Un test antigénique montre qu’il est toujours positif pour le SARS-CoV-2.

Les immunologistes envisagent alors de lui administrer deux médicaments : l’anticorps sotovimab et le traitement antiviral Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir). C’est alors qu’intervient le séquençage du génome entier, révélant que ce patient n’a pas d’infection prolongée mais que les épisodes infectieux ont été causés par deux infections différentes, attribuables à différentes sous-lignées d’Omicron. Il s’avère que ce patient immunodéprimé a d’abord été infecté par la sous-lignée Omicron BA.2 puis par la sous-variante Omicron BA.5.2.

Détection de l’apparition de mutations de résistance au traitement

En cas d’infection chronique, les patients reçoivent parfois plusieurs types de traitements antiviraux, ce qui peut favoriser l’émergence de mutations conférant une résistance. L’identification de ces mutations lorsque le traitement échoue peut aider à orienter les traitements ultérieurs. C’est ce qui est arrivé à un autre patient.

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Ce cas concerne une femme de 45 ans atteinte d’une infection à VIH avancée et d’une infection chronique et asymptomatique par le SRAS-CoV-2. L’infection, par le variant Delta AY.4, a été détectée en février 2022. Le patient a reçu REGN-COV2 (un médicament contenant les anticorps casirivimab et imdevimab).

Le séquençage de l’ensemble du génome viral a été réalisé 19 jours après le début de ce traitement. Elle a révélé la présence d’une mutation conférant un haut niveau de résistance au casirivimab (diminution de 1021 fois de la sensibilité de la souche virale à cet anticorps monoclonal) et une autre associée à une diminution de plus de 500 fois de la sensibilité à l’imdevimab. . Le séquençage génomique du virus dans des échantillons biologiques prélevés avant le traitement REGN-COV2 n’avait pas montré la présence de ces mutations à ces mêmes endroits du génome viral.

Par conséquent, l’infection était devenue résistante au traitement REGN-COV2. Sachant aussi qu’il existe peu d’informations sur l’efficacité du sotrovimab dans la variante Delta et que certaines données indiquent la possibilité d’une émergence rapide de résistance à cet anticorps, les médecins ont finalement pris la décision d’adapter le traitement. Ils ont choisi d’arrêter REGN-COV2 et de le remplacer par un autre traitement antiviral, en l’occurrence Paxlovid. Six mois plus tard, en août 2022, la PCR des prélèvements de gorge était négative.

Les médecins de Londres décrivent enfin le cas d’une femme de 47 ans atteinte de cholangite sclérosante primitive, une affection caractérisée par une inflammation, une fibrose et une destruction progressive des voies biliaires. Ce patient, en attente d’une greffe de foie, développe une infection au SRAS-CoV-2 pendant son hospitalisation.

À l’heure actuelle, la variante dominante à Londres est la sous-variante BA.5 d’Omicron. Le séquençage du génome entier du virus révèle cependant que le patient est infecté par le variant BA.2.12.1. L’apport du séquençage est crucial dans la mesure où l’efficacité de l’anticorps sotrovimab est réduite contre BA.5 et plus encore contre BA.2.

Face à ces éléments et au fait que d’autres traitements (Paxlovid et remdesivir) étaient contre-indiqués chez ce patient, les médecins ont décidé d’administrer le sotrovimab, mais avec une dose deux fois celle habituellement recommandée. La patiente s’est remise de son infection.

Par conséquent, ces cas cliniques soulignent l’utilité du séquençage du génome entier (WGS) dans le choix du traitement, en particulier dans les cas complexes d’infection chronique par le SRAS-CoV-2. Ils illustrent également l’intérêt de pouvoir identifier l’apparition de mutations de résistance au cours du traitement afin de décider de la thérapeutique la plus adaptée au patient.

Marc Gozlan (Suivez-moi sur Twitter, Facebook, LinkedIn et mon autre blog ‘Le diabète dans tous ses états’, consacré aux mille et une facettes du diabète, il y a déjà vingt-six posts).

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Infection COVID-19 connue la plus longue, 505 jours, décrite par un chercheur britannique (EurekaAlert, communiqué de presse 21 avril 2022)

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